良性前列腺增生癥,良性前列腺增生癥

本品適用于治療已有癥狀的良性前列腺增生癥（BPH）:
1.改善癥狀。
2.降低發生急性尿潴留的危險性。
3.降低需進行經尿道切除前列腺（TURP）和前列腺切除術的危險性。

本品具有良好的耐受性。
1.在PLESS研究中，對1524名患者每天服用5毫克本品，和1516名患者服用安慰劑，進行了為期4年多的安全性評價。4.9%(74名患者)由于與本品有關的不良反應而中斷治療，與之相比，安慰劑組是3.3%(50名患者)。服用本品的患者中3.7%(57名患者)以及安慰劑治療的患者中2.1%(32名患者)由于與性功能有關的不良反應而中斷治療，這是報道最多的不良反應。
2.在4年多的研究中，被研究人員認為可能，很可能和確定與本品有關，發生率≥1%且大于安慰劑的臨床不良反應主要是性功能受影響，不適和皮疹。在研究的第一年中，服用本品的患者8.1%發生陽痿，而用安慰劑的患者為3.7%；降低者為6.4比3.4%，射精障礙為0.8比0.1%。在研究的第二至第四年中，兩個治療組間這三種不良反應的發生率沒有明顯差異。第二至四年的累積發生率，陽痿(本品5.1%；安慰劑5.1%)；降低(2.6%，2.6%)；射精障礙(0.2%，0.1%)。在第一年中，用本品和安慰劑射精量減少的患者分別為3.7和0.8%，在第二至四年中，累積發生率本品為1.5%、安慰劑為0.5%。在第一年中，報道本品組和安慰劑組出現乳腺增生為(0.5%，0.1%)，觸痛(0.4%，0.1%)以及皮疹(0.5%，0.2%)。第二至四年的累積發生率：乳腺增生(1.8%；1.1%)，觸痛(0.7%；0.3%)，及皮疹(0.5%；0.1%)。
3.在為期一年、安慰劑對照的III期臨床研究以及五年延長期(853名患者延長治療至五到六年)的研究中，不良反應的情況與在PLESS中二至四年的報道相似。未發現隨本品治療期延長而增加的不良反應。新出現的與藥物有關的性功能方面的不良反應的發生率隨治療時間的延長而降低。
4.在一項為期7年、安慰劑對照的臨床研究中，共入選了18882名健康男性。在其中9060名男性進行前列腺針吸活組織檢查的數據分析中，觀察到前列腺癌的發生在本品中有803名(18.4%)；在安慰劑組中有1147名(24.4%)。通過前列腺針吸活檢資料發現患前列腺癌在Gleason評分為7-10的在本品組中有280名(6.4%)，而在安慰劑組中有237名(5.1%)。進一步分析顯示在本品組的高評分前列腺癌病人的增加可能由于因為本品對前列腺體積的作用而產生的檢測偏差而引起。在此項研究中所有被診斷為前列腺癌的病例中，大約98%的病人在診斷時被歸類為囊內腫瘤(臨床T1期或T2期)。Gleason評分7-10的臨床意義尚不清楚。
5.產品上市后報道的其它不良反應有：
(1)包括瘙癢感，風疹及面唇部腫脹等過敏反應。
(2)睪丸疼痛。
(3)服用本品或安慰劑的患者中．標準實驗室參數沒有其它差別。

1.本品不適用于婦女和兒童。
2.對本品任何成份過敏者禁用。
3.妊娠和可能懷孕的婦女禁用。

1.一般注意事項
(1)使用本品前應除外和良性前列腺增生（BPH）類似的其他疾病，如感染、前列腺癌、尿道狹窄、膀胱低張力、神經源性紊亂等。
(2)非那雄胺主要在肝臟代謝，肝功能不全者慎用。
(3)腎功能不全患者不需調整給藥劑量。
2.對前列腺特異抗原（PSA）及前列腺癌檢查的影響
(1)非那雄胺治療前列腺癌未見臨床。非那雄胺不影響前列腺癌的發生率，也不影響前列腺癌的檢出率。
(2)建議在接受非那雄胺治療前及治療一段時間之后定期做前列腺檢查，如直腸指診、其它的前列腺癌相關檢查（包括PSA）。
(3)非那雄胺可使前列腺增生患者（或伴有前列腺癌）血清PSA濃度大約降低50%。在評價PSA數據且不排除伴有前列腺癌時，應考慮非那雄胺會使前列腺增生患者的血清PSA水平降低。
(4)應謹慎評價使用非那雄胺治療的患者的PSA水平持續增高，包括考慮非那雄胺治療的非依從性。
3.藥物/實驗室檢查相互作用對PSA水平的影響。血清PSA濃度與患者年齡和前列腺體積有關，而前列腺體積又與患者年齡有關。當評價PSA實驗室測定結果時，應考慮接受非那雄胺治療的患者PSA水平降低的事實。大多數患者，在治療的第一個月內PSA迅速降低，隨后PSA水平穩定在一個新的基線上。治療后基線值約為治療前基線值的一半。因此，用非那雄胺治療六個月或更長的典型患者，在與未經治療男性的正常PSA值相比較時PSA值應該加倍。

5mg*10粒/盒

處方藥

醫保乙類

否

24個月

國產

本品禁用于懷孕或可能受孕的婦女。由于包括非那雄胺在內的Ⅱ型.α-還原酶抑制劑類藥物具有抑制睪酮轉化為二氫睪酮的作用，當懷孕婦女服用后，可引起男性胎兒外生殖器異常。懷孕或可能受孕的婦女不應觸摸本品的內容物。哺乳期婦女，本品不適用于女性。尚不知非那雄胺是否從人乳汁排泄。

本品不適用于兒童。兒童用藥的安全性和有效性資料還未確定。

老年患者不需調整給藥劑量。

尚未確定具有臨床重要意義的藥物相互作用。
1.非那雄胺對細胞色素P450-相關的藥物代謝酶系統沒有明顯影響。在男性中已被檢測的化合物有普萘洛爾﹑地高辛﹑格列本脲﹑華法令﹑茶堿和安替比林，它們均未發現與非那雄胺有臨床意義的相互作用。
2.其它聯合治療。雖然沒有進行特異的藥物相互作用研究，但在臨床研究中非那雄胺與血管緊張素轉換酶抑制劑﹑對乙酰氨基酚﹑乙酰水楊酸﹑α-阻滯劑﹑β-阻滯劑﹑鈣通道阻滯劑﹑心臟病用酯類﹑利尿劑﹑H2拮抗劑﹑HMG-CoA還原酶抑制劑﹑非甾體抗炎藥（NSAIDs）﹑喹諾酮類和苯二氮卓類同時使用時，沒有發現明顯的臨床不良相互作用。

服用本品單次劑量高達400毫克、以及服用本品多次劑量每天80毫克、共3個月的患者未見不良反應。
對本品用藥過量沒有推薦的特異治療。

1.在雄性大鼠和犬體內試驗中證實了非那雄胺抑制5α-還原酶和阻止DHT形成的能力。試驗是為了證實前列腺DHT水平的降低或前列腺體積的縮小。大鼠皮射0.1mg的非那雄胺4小時后，出現前列腺DHT濃度的降低。犬口服給予1mg/kg的非那雄胺(18小時內分4次給予)，在最后一次給藥后6小時出現前列腺DHT濃度的降低。這些研究證明了非那雄胺在體內可以阻止DHT形成。
2.DHT濃度的降低導致了前列腺體積減小。性成熟犬口服給予每天1mg/kg的非那雄胺，共6周出現前列腺體積縮小。給藥前和給藥后前列腺體積的比較顯示非那雄胺可以使前列腺體積縮小40%以上。相似效應出現于給予睪酮的未成熟雄性去勢大鼠中。口服劑量為0.1mg/天的非那雄胺可明顯抑制外源性睪酮對附屬性腺的生長作用，這是由于對5α-還原酶的特異性抑制作用。每天2.5mg的非那雄胺不能抑制外源性DHT對實驗動物精囊和前列腺的促生長作用。
3.本品在大鼠前列腺胞液中與雄激素受體沒有親和力，因此沒有直接的抗雄激素活性。濃度高達10-4M的非那雄胺不能防止3H-DHT的結合，而未標記的DHT抑制其結合，IC50為2.9nM。
4.在大鼠，小鼠或兔體內進行的標準試驗證實非那雄胺不能抑制促性腺激素分泌或顯示任何抗雌激素，親子宮，抗孕激素，雄激素樣或孕激素樣活性。這些數據與非那雄胺是特異性5α-還原酶抑制，沒有其它激素樣活性相一致。
在肝臟毒性試驗中，犬口服給予每天40mg/kg的非那雄胺28天。取靜脈血測定ALT(SGPT)和AST(SGOT)。兩項轉氨酶均沒有升高，說明非那雄胺不會引起肝臟損傷。其它一些藥理學研究用于評價非那雄胺對器官系統和生物學參數的影響。犬腎臟，胃或呼吸功能，以及犬和大鼠的心血管功能均沒有重要改變。
5.雄性和雌性小鼠非那雄胺口服LD50約為500mg/kg。雌性和雄性大鼠非那雄胺口服LD50分別為400和1000mg/kg。
6.致癌和致突變作用：大鼠給予劑量高達每天320mg/kg的非那雄胺(相當于人建議使用劑量每天5mg的3200倍)24個月試驗顯示沒有致癌作用。
7.小鼠為期19個月致癌試驗中，每天250mg/kg組(相當于人建議使用劑量每天5mg的2500倍)睪丸Leydig細胞腺瘤的發生率出現具有統計學意義的顯著性增加(P≤0.05)小鼠給予2.5或每天25mg/kg后沒有出現腺瘤(分別是人建議使用劑量的25和250倍)。小鼠給予劑量為每天25mg/kg和大鼠給予每天40mg/kg以上(分別為人建議使用劑量每天5mg的250倍和400倍以上)，均觀察到Leydig細胞增生的發生率增加。在給予高劑量非那雄胺的兩種嚙齒類動物試驗中均證實Leydig細胞增生改變和血清黃體激素(LH)增加(高于對照組2-3倍)有相關性。提不Leydig細胞改變源于血清LH水平的升高，而不是非那雄胺的直接效應。
8.大鼠或犬給予劑量為每天20和45mg/kg的非那雄胺(分別為人建議使用劑量每天5mg的200倍和450倍)一年或小鼠給予劑量為每天2.5mg/kg的非那雄胺(為人建議使用劑量每天5mg的25倍)19個月均沒有出現與藥物有關的Leydig細胞改變。體外細菌致突變試驗、哺乳動物細胞致突變試驗或體外堿性洗脫試驗均顯示沒有致突變作用。體外染色體畸變試驗中，中國倉鼠卵巢細胞給予高濃度(450-550μmol)的非那雄胺后出現染色體畸變輕度增加。這些濃度相當于人給予5mg的非那雄胺產生的血漿峰濃度的4000-5000倍。此外，體外試驗中使用的濃度450-550μmol在生物系統中是無法達到的。在小鼠體內染色體畸變試驗中，非那雄胺在最大可耐受劑量下(每天250mg/kg，為人建議使用劑量每天5mg的2500倍)沒有觀察到與給藥有關的染色體畸變數增加。
9.性成熟雄性兔給予每天80mg/kg的非那雄胺(為人建議使用劑量每天5mg的800倍)12周，沒有出現生育力、精子數或射精量的改變。
10.性成熟雄性大鼠給予同樣劑量的非那雄胺6或12周后，對生育力沒有顯著影響，但是如果繼續給藥至24周或30周，則出現生育力和受孕率的顯著降低，伴有精囊和前列腺重量的顯著降低。所有這些效應在停止給藥6周后可恢復。
11.使用非那雄胺的大鼠生育力的降低是繼發于其對附屬前列腺和精囊的作用而導致精栓形成失敗。精栓在大鼠正常生育中是必須的，但與人類無關，因人不形成交配栓。大鼠和兔的睪丸或交配行為沒有出現與給藥有關的改變。
12.懷孕大鼠給予劑量為每天100μg/kg-每天100mg/kg的非那雄胺(為人建議使用劑量每天5mg的1-1000倍)雄性后代出現劑量依賴性增加的尿道下裂，其發生率分別為3.6-100%。此外，當劑量≥每天30μg/kg(≥人建議使用劑量每天5mg的30%)懷孕大鼠的雄性后代的前列腺和精囊的重最降低，包皮分離延遲以及短暫的發育，當劑量≥每天3μg/kg(≥人建議使用劑量每天5mg的3%)出現泌尿生殖道間距縮短。大鼠產生這些影響的關鍵期為懷孕第16-17天。
13.上述改變是II型5α-還原酶抑制劑的預期藥理作用。許多改變，如尿道下裂出現于在子宮內暴露于非那雄胺的雄性大鼠，這與那些報道的II型5α-還原酶先天缺陷的男性型兒類似。在子宮內暴露于任何劑量的非那雄胺的雌性后代均沒有異常影響。大鼠懷孕后期和哺乳期給予非那雄胺導致第一代雄性后代生育力輕度降低(每天3mg/kg，為人建議使用劑量每天5mg的30倍)。給予非那雄胺的雄性大鼠(每天80mg/kg；為人建議使用劑量每天5mg的800倍)和未給予非那雄胺的雌性大鼠交配后生出的第一代雄性或雌性后代均沒有出現發育異常。
14.兔懷孕第6-18天暴露于劑量高達每天1000mg/kg的非那雄胺(為人建議使用劑量每天5mg的1000倍)，其胎仔沒有出現畸形。
試驗研究了恒河猴在胚胎和胎仔發育期內懷孕第20-100天暴露于非那雄胺的子宮內效應，恒河猴比大鼠或兔能更好地預測對人類發育的影響。懷孕猴靜脈注射劑量高達每天800ng的非那雄胺(至少為攝入每天5mg的非那雄胺的男性導致懷孕婦女估計最高暴露量的60-120倍)，沒有出現雄性胎仔畸形。為了證實恒河猴模型與人類胚胎發育的相關性，懷孕猴口服給予極高劑量的非那雄胺(每天2mg/kg，相當于人建議使用劑量每天5mg的20倍或大約為由男性攝入每天5mg的非那雄胺導致的估計最高暴露劑量的100-200萬倍)，導致雄性胎仔外生殖器畸形。雄性胎仔沒有出現其它畸形，雌性胎仔在任何劑量下均沒有出現與非那雄胺有關的異常。

1.吸收:非那雄胺(5mg)單劑口服，生物利用度為63%(34～108%)，其生物利用度不受食物影響。血藥濃度于服藥后1～2小時達峰值，Cmax為37ng/ml(范圍為27～49ng/ml)。
2.分布:平均穩態分布容積為76L(范圍44～96L)，血漿蛋白結合率約為90%。多劑量口服后有少量緩慢蓄積。連續服用非那雄胺(5mg/d)17天，45～60歲年齡組受試者多劑口服后血漿濃度比單劑口服后血藥濃度高出47%，在70歲以上年齡組受試者其血藥濃度比單劑口服時高出54%；平均谷濃度在兩年齡組分別為6.2ng/ml和8.1ng/ml。另一項研究表明，年齡平均65歲的服用非那雄胺(5mg/d)一年以上的良性前列腺增生癥(BPH)患者，平均谷濃度為9.4ng/ml。非那雄胺可通過血腦屏障，在健康受試者使用非那雄胺6～24周中檢出的濃度0～10.54ng/ml。
3.代謝:非那雄胺主要在肝臟通過細胞色素P450酶3A4代謝，其兩個主要代謝產物，在非那雄胺對5α-還原酶的抑制活性中僅起很少部分作用。
4.排泄:非那雄胺血漿清除率為165ml/min，血漿平均消除半衰期為6小時(范圍3～16小時)，男性單劑量口服給予14C-非那雄胺后，給藥劑量的39%從尿液中以代謝產物的形式排泄，總量的57%從糞便中排泄。70歲以上老人非那雄胺的終未半衰期為8小時(6～15小時)。
5.特殊人群藥代動力學:
(1)18歲以下青年或兒童:未進行藥代動力學研究。
(2)性別:沒有可利用的女代動力學資料。
(3)老年人:盡管清除率減低，但無實際臨床意義，老年人用藥無需進行劑量調整。
(4)種族:未進行種族人群的藥代動力學研究。
(5)腎功能不全:腎功能不全者無需進行劑量調整。伴有慢性腎功能障礙(肌酐清除率在9～55ml/min范圍內)的病人，單劑量給予14C-非那雄胺后的AUC、Cmax以及t1/2與健康志愿者沒有差別，部分正常時由腎臟排泄的代謝產物從糞便中排泄。因此出現代謝產物糞便排泄增加，而相應地尿液排泄減少。
(6)肝功能不全:未進行肝功能不全患者的藥代動力學研究，但非那雄胺主要經肝臟代謝，肝功能不全者慎用。

室溫密閉保存

1.推薦劑量是每天1片。每片5毫克，與或不與食物同服。
2.腎功能不全患者劑量：對于各種程度不同的腎功能不全患者(肌酐清除率低至9毫升/分鐘)不需調整給藥劑量，因為藥代動力學研究證實非那雄胺的體內過程沒有任何改變。
3.老年人劑量：盡管藥代動力學研究顯示70歲以上患者非那雄胺的清除率有所降低，但不需調整給藥劑量。